2023年諾貝爾獎陸續揭曉各領域獎項，按傳統最先揭曉的生理醫學獎（Nobel Prize in Physiology or Medicine），由匈牙利裔美籍的卡里柯（Katalin Karikó）博士與美國科學家魏斯曼（Drew Weissman）醫師共獲殊榮。
這也是生理醫學獎在近年給了病毒學、神經科學與古生物學等領域後，首次將獎項頒給了對新冠疫情有重大貢獻的科學領域。主要希望表彰由卡里柯和魏斯曼所開發的 mRNA 核苷修飾技術，因為有此技術，才使得 mRNA 疫苗能夠成真。
諾貝爾獎是世界上最具聲望的學術獎項，對於獲獎者的資格有許多潛在限制。像是盡可能不重複給獎、共享獎座人數不超過三人等潛在規則，以及諾貝爾獎希望能夠獎勵基礎科學的重大進步，而非較受矚目的技術應用，因此有許多獲獎的研究者，甚至在研究發表後四、五十年才獲得肯定。因此 mRNA 疫苗開發技術能夠這麼快就獲得殊榮，連得獎的卡里柯和魏斯曼也都認為「相當訝異」。
mRNA是什麼？
要能清楚解釋 mRNA 的作用，得先從大家較為熟悉的遺傳物質 DNA（去氧核醣核酸）開始。 DNA 是由四種鹼基（分別為A、T、C、G）及五碳醣所組成的巨大分子，多數真核生物體內的 DNA 為雙股螺旋結構，存在於細胞核中，相當穩定，不容易被破壞，因此很適合攜帶大量的遺傳資訊，即便生物變成了化石，DNA 分子也常常能夠穩定存在。
但乘載遺傳資訊的 DNA，並不直接參與身體內的各種生化反應，DNA 需要透過轉錄與轉譯的過程，產生各種蛋白質，才能實際影響操控身體內的各種生化反應。同為諾貝爾生理醫學獎得主的英國生物學家弗朗西斯‧克里克博士（Francis Crick）在一百年前所提出的「中心法則」（central dogma）就提到，為了產生需要的蛋白質，DNA 轉錄（Transcription）的過程，會依據目標蛋白質所對應的基因序列，形成一組 mRNA。
mRNA 可以理解成一組短暫將基因序列抄寫出來的筆記，因此又稱為「信使核糖核酸」 ，m 也就是 messenger的意思。這是一種單鏈的小分子，相較於DNA，mRNA是非常不穩定的分子，大約占全身所有 RNA（核糖核酸）的百分之五，是半衰期最短的一種RNA，在合成後數分鐘至數小時就會被分解。 mRNA 唯一的功能就是將DNA的遺傳訊息，從細胞核送到細胞質中的核糖體，以進行轉譯製造出蛋白質。
mRNA的早期研究，為什麼未獲得全球關注？
六○年代後，科學家對「DNA→mRNA→蛋白質」的流程了解得越來越透徹，有許多科學家開始嘗試將外來的 DNA 或 mRNA 直接放進目標細胞，試圖將細胞變成為科學家服務的生化工廠，自行生產各種具有特定功能的蛋白質，直接調控體內的生化反應。
但正如前面所提到的，相較於穩定的 DNA 分子，mRNA 不但對熱敏感，在人體也容易被組織間的酵素或是類鐸受體 (Toll-like receptors／TLRs) 系統偵測到，進一步被分解，甚至還容易誘發嚴重的發炎反應。因此科學界主流早就放棄使用 mRNA 來進行治療，認為雖然使用 mRNA 進行治療理論上可行，但如果無法突破既有的缺點，終究還是不可能的任務。
不被看好的 mRNA 冷門研究，與低潮的科學家相遇
但卡里柯卻從未放棄利用 mRNA 進行治療的可能性。來自匈牙利的卡里柯於1985年移居美國，自從在大學聽了一場與mRNA有關的演講後，一直心心念念著 RNA 有趣的作用機制，因此開啟了長達將近40年的研究之路。成為研究人員後，研究的主題也一直專注在 RNA 與化學合成的領域，但研究的過程卻不順遂。
1990年，卡里柯向任職的賓州大學，提了幾次的研究計畫申請都被拒絕，研究也停滯不前。5年後，卡里柯因為研究遲遲缺乏突破，賓州大學將她從副教授降為助理教授外、甚至還罹患了癌症並與丈夫分隔兩地，學術生涯與人生都遭逢痛苦的低潮。
直到偶然遇見了魏斯曼醫師，魏斯曼慷慨地和卡里柯共享一部分的研究經費，讓卡里柯度過低潮，研究才終於有了重大突破。魏斯曼醫師是生化背景出身的醫學博士，曾獲得美國「新冠疫情總指揮」、前總統首席醫療顧問安東尼‧佛奇的指導，開啟了他對免疫學的強烈興趣。魏斯曼在1997年來到賓州大學，建立了自己的實驗室，對流感、皰疹和愛滋病毒的疫苗研究都有多篇的論文發表，因此兩人這一合作，就是數十年。
修飾 mRNA 技術大放異彩！研究死路是怎麼成為明日之星的？
2005年，卡里柯和魏斯曼發現（Immunity. 2005;23(2):165-175），人體內不同的 RNA 藉由修飾程度不同，可以騙過免疫細胞，而不會引起劇烈的免疫反應。如果能夠具備修飾核苷酸（Nucleotides，組成核酸的基本要素）的能力，那麼也許就能將特定的一段外來 RNA，偷偷送進細胞中，製造出各種想要的蛋白質！
這雖然看似是一個直接的想法，但兩人整整花了三年的時間，才在實驗鼠上導入了一段修飾過的人工螢光蛋白 mRNA。他們發現，如果將 mRNA 上的尿嘧啶（U）以假尿嘧啶（Ψ）取代，就不會被先天性免疫系統的受體辨識到，這段 mRNA 除了能夠讓實驗鼠的細胞穩定地製造出大量的螢光蛋白外，也不會造成劇烈的發炎反應。
卡里柯和魏斯曼更在2006年共同創立了生技公司 RNARx ，由卡里柯擔任了六年的執行長，開發了相關的 RNA 純化技術，並獲得美國政府100萬美元的補助，希望能持續開發相關的研究成果。但賓州大學又再次不看好卡里柯的研究，直接將這項技術的專利賣掉，整個計畫還未能進行更多的臨床試驗就已破滅。
mRNA 疫苗技術快又安全，在疫情間拯救無數性命
雖然兩人創立的 RNARx 未能繼續，但卡里柯從2013年開始除了繼續在賓州大學兼任教授外，開始與 BioNTech RNA Pharmaceuticals 藥廠合作，並且共同發表了 BNT162-b2 的論文（Nature. 2021;595(7868):572-577），參與了 BNT 疫苗的開發過程。而卡里柯和魏斯曼共同持有「去免疫原性、核苷修飾技術」的美國專利，也同時授權給了 BNT 和 Moderna，這也是讓這兩家公司在疫情期間得以順利開發疫苗的關鍵之一。
和其他的疫苗技術相比，mRNA 疫苗有幾大好處：
僅需要擷取特定蛋白質的基因序列，不會放入病毒其他的基因，mRNA 刺激免疫力後，很快就會被分解，安全性高。
以新冠疫苗為例，mRNA 新冠疫苗會在人體內生產所需誘發免疫反應所需的棘蛋白，大幅簡化過去需要在藥廠生產、純化病毒蛋白質的生產流程，使生產速度大為增加。
只要更換目標 mRNA，就能在既有的藥物平台上，開發出能夠應對新變異株或其他病毒的疫苗，縮短進入臨床試驗前準備疫苗的時間。
尤其是生產速度大幅增加這點，同時也大幅降低了藥廠開發的人力成本，讓科學家能夠在不到一年的時間內就製造出高度安全、保護力也高的疫苗，在疫情期間拯救了無數的生命。 即便未來面對新的變異株或是未知的病毒，也可以讓藥廠快速生產新的疫苗，應對不同的使用目的。
mRNA疫苗可望治療百病？
全球的科學家之所以能夠在疫情期間快速開發出安全、高效率的 mRNA 疫苗，除了 mRNA 修飾技術外，近年成熟的脂質奈米顆粒（LNP）的藥物遞送平台，也是疫苗是否能夠大量生產的關鍵。也因此，mRNA 疫苗都需要在低溫下配送，才能維持脂質顆粒的完整。脂質奈米顆粒的配方是藥廠的營業秘密，左右了疫苗的保存溫度與 mRNA 配送的準確度，當然也直接影響了 mRNA 疫苗的有效性。
經過新冠疫苗的成功後，mRNA-LNP的平台突然獲得了高度的關注，各種不同的研究主體也突然爆發。除了新冠病毒外，獲獎者之一的魏斯曼醫師，在疫情前也積極利用 mRNA-LNP 的平台，研究愛滋病病毒、皰疹病毒的 mRNA 疫苗，其他像是流感、茲卡病毒或。另外也有不少新創公司積極將此技術平台，產生用來標定特定細胞的蛋白質，希望能夠用來治療多發性硬化症、嚴重肺部疾病、氣喘或甚至是黑色素瘤等癌症。
一度受到科學界忽視的 mRNA 疫苗的前景，在卡里柯博士與魏斯曼醫師對科學的堅持下，如今看來似乎擁有無可限量的發展潛力。
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責任編輯：林美欣
