3D列印改變現代製藥業!製藥走向數位化:藥片可編程、控製藥物釋放過程
3D列印改變現代製藥業!製藥走向數位化:藥片可編程、控製藥物釋放過程

2011年,賈伯斯去世後,iPhone4s問世。作為iPhone4的優化版,它和iPhone一起成為了智慧手機的劃時代產品。它們的出現,重新定義人們手掌中的觸控螢幕互動,也意味著消費電子製造業的變革。

同一時期,化學製藥車間則成了文物陳列館。那一年底,美國藥學年會(AAPS)上,藥物評估與研究中心(CDER)主任Janet Woodcock說:「1950年代的製藥專家,都能輕易地辨認出當下的製藥過程。」

藥關乎人的生命安全,監管嚴格必然帶來發展緩慢。但這不意味著穩定的行業不需要新興技術。在Janet Woodcock的推動下,CDER設立了新興技術小組(ETT Emergency Technology Team),為面臨挑戰的新興技術提供支援。

2015年7月31日,全球第一款3D列印藥物——來自美國Aprecia公司的Spritam(左乙拉西坦),獲得FDA(美國食品藥品監督管理局)批准。這對於當時在南京成立剛滿4天的「三疊紀」來說,無疑是意外之喜。這意味著3D列印製藥監管審批開始有了先例。

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第一款3D列印藥物
圖/ precia

三疊紀源於公司聯合創辦人、科學長李霄凌教授(Xiao ling Li PhD)的一個科學假想:用3D列印技術,對藥物製劑的研發和生產進行底層革新。

你可以想像一個藥片,內部有不同大小形狀的腔室,猶如擁有不同房間的微小建築。每個房間裡有不同的藥物成分。它進入人體後,每個房門的開啟時間點、先後順序、其中成分的釋放速度,甚至到達腸胃某個特定部才釋放,都是按照預先設計來進行——藥物的釋放過程已然被事先編程。

製藥的數位化:藥片可編程

如果說「有效成分」是藥的「靈魂」,那麼「劑型」就是賦予它形狀的「肉身」。

一款作為商品售賣的上市藥物,除了有效成分的發現和驗證,製劑也是重要的一環。有效成分怎樣與輔助原料配合,最終被製造成片劑、膠囊、顆粒等合適的形態,並在被吞嚥下後溶解、釋放、再被人體吸收,都是製劑需要考慮的問題。

你可能聽說過「緩釋膠囊」,這是一種傳統的「延遲釋放」技術。每一粒膠囊裡都有許多小顆粒,每一個小顆粒外面有包衣。依據包衣的薄厚不同,這些小顆粒就會在體內分批次溶解,依批次釋放出內核的有效成分,使藥效持續。可想而知,這種膠囊製作需要多道工序:將包衣薄厚不同的小顆粒分別製作出來,再按比例灌裝成膠囊。

而在依據參數製作之前,還需要進行一系列試驗。「如果需要某個速率,就要尋找合適厚度的包衣;需要嘗試什麼樣的厚度,對應有什麼樣的速率,在試錯中,找到其中一點。」李霄凌介紹。至於最普通的片劑,由有效成分和輔助原料混合均勻壓製而成。在生產前也需要通過測試衡量兩種成分按比例混合後的溶解行為,並且在多次嘗試中優化。

3D列印的革命性在於,可以用結構設計的全新思路來控製藥物的釋放過程

以簡單的恆速釋放為例,輔助原料不與有效成分發生反應的前提下,再將它們混合好,按照設計好的結構,一層層列印到藥片的對應部位。那麼進入人體後,藥物也會一層層依次溶解。調整每一層的表面積,就可以調整相對應部位的釋放速率。

這種調整不依靠嘗試錯誤法試驗,而是計算。根據已有的材料、溶解速度、表面積等已有數據,在電腦中先對藥的內部結構進行數學建模,再依據模型列印。
可想而知,設計和生產的數位化,能讓製藥的效率提升。這種生產方式的優美之處還在於,它既實現了原有「片劑」、「膠囊」的各種釋放給藥的功能,又取消了兩者之間工藝上的差別。

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3D列印藥片
圖/ 極客公園

傳統工藝中,壓片技術生產片劑,灌裝膠囊技術生產膠囊。而用3D列印,所有劑型,無論結構如何復雜,實際上只是一種工藝:用3D列印機,依據數學模型參數,將藥物結構列印出來。三疊紀創辦人、首席執行長成森平形容:「三疊紀從事的是數位化的基建工程,我們正在建造一條現代化的製藥高速通路。」

今天,三疊紀已經邁過成立前4年的技術驗證期,進入了第二個階段:產品開發期。今年1月,三疊紀的首款3D列印藥物產品獲得了美國FDA的新藥臨床批准(IND),接下來將進行臨床試驗。這是繼2015年之後,全球第二款獲得美國FDAIND批准的3D列印藥物。在中國,這款藥也進入了註冊申報階段。

這款名為T19的產品,是一種治療類風濕關節炎的藥物,預計在2023年向FDA提交上市申請。

從科學設想到產品

3D列印製藥的歷史可以追溯到1996年。麻省理工學院(MIT)的Michael Cima教授首次嘗試用「粉末黏結」3D列印技術來製藥,之後便吸引了不少機構跟進研究。
目前,像德國默克、美國默沙東這樣的藥企巨頭都對3D列印製藥有所佈局。不過,就發展階段而言,完成技術驗證,實現產品開發的公司只有兩家,註冊第一款藥物的美國公司Aprecia之外,另一家便是三疊紀。

在技術路線上,兩家公司並不一樣。Aprecia沿用MIT的「粉末黏結」技術,將其工業化。這種技術將有效成分和輔助原料製備成粉末,用列印頭噴射黏結劑,使藥片成型。形成的藥片疏鬆多孔,遇水幾秒內就能夠徹底溶解。這樣短時間內釋放大量有效成分,快速起效,尤其適用於吞嚥困難的服藥人群。

不過這種方式無法列印複雜的藥物內部結構。三疊紀選擇了熱熔列印。熱熔列印的思路是將固體融化成半固體,通過列印頭擠出,再凝固成需要的形狀。

常見的熱熔列印技術進料必須是線材,這就對原料多了一層限制。三疊紀首創了熱熔擠出沉積(MED Melt Extrusion Deposition)的新技術。將粉末狀的原料和輔助原料軟化或融化成可流動的半固體,通過層層列印,沉積凝固,最終成為預先設計好的三維結構。

這樣可以列印的材料更廣泛,技術也更普適。
技術路線,和想實現的效果直接相關。成森平介紹,「三疊紀希望實現結構製劑,『擠出』這樣的3D列印原理最適合。」

她形容三疊紀是一家由兩位「理想主義者」創立的公司。李霄凌是美國太平洋大學(University of the Pacific)藥學院終身教授,有30年藥物傳遞技術研發經驗,有豐富的科學想像力。談到自己對技術的興趣,他告訴極客公園,他對電、機械都很喜歡,在車庫裡有自己的車床。成森平曾是揚子江藥業美國分公司的創辦人,有11年的中美兩國創業經驗。她一直想做源於中國,影響全球的技術創新。

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專利手繪稿及第一個3D列印藥片
圖/ 極客公園

公司成立前幾個月,李霄凌畫了一系列專利手繪稿。第一個專利手繪稿上設想了一枚有三個腔室的藥片,旁邊是對應三種不同成分的釋放曲線。歷時半年,第一個內部有結構的藥片終於被原型機列印出來。

如今,三疊紀的3D列印技術能夠打出結構複雜、目前工藝很難實現的藥片。例如一款為嚴重失眠患者設計的藥物,一個藥片包含三種不同成分,三種釋放曲線。藥物進入人體後,首先釋放的是作為鎮定劑的唑吡酮,幫助患者快速進入睡眠狀態。

隨後,第二種成分——褪黑素才開始釋放,而它會恆速釋放七個小時左右,貫穿整個睡眠時間;而在清晨,第三種成分——約等於一杯咖啡效果的70毫克左右的咖啡因才會釋放,喚醒患者。

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嚴重患者的失眠藥物設計
圖/ 極客公園

30年的願景

做從來沒有人做過的製藥技術底層創新,意味著三疊紀需要從列印裝置、材料數據、劑型設計三個技術方向上全部走通。公司團隊是一個典型的跨學科「混編部隊」。成森平說,三疊紀組合了20多個細分專業的人才去做這三件事情,「這是過往不會在一家製藥公司裡做的事情,我們把裝置開發、材料研究和製劑開發全部完成了。」
這樣一個團隊,來自不同學科、工作背景的人必然要將各自的知識和技能打通。在人才招聘和培養上,公司也經歷過一個痛苦的過程。

成森平笑說早年對人才跨界能力「抱有幻想」,掙扎後才接受了「新技術誕生新職業」的現實。對三疊紀來說,無論是什麼背景、專業出身的人,也只能擁有三分之一經驗。因此,公司會重點考察經驗遷移能力。而對招進公司的人才,也需要給予充分的耐心,一邊培養一邊期待他們為公司創造更多價值。一個人是不是有創新的意願,也很重要。李霄凌告訴極客公園,「如果有的人只想領一份薪水,並沒有要全身心投入做這件事,這是教不會的。這不是發自內心的。」

公司的人才主要來自工程學、材料學、藥劑學三個不同背景。科學家和工程師有不同的職業特質,最初合作時的衝突來自思維模式。不同思維模式的碰撞,既能夠激發出新的想法,同時也會有很多誤解和摩擦。「混編部隊就做好兩件事情:第一個是目標上達成共識,第二個是在一起打勝仗。通過打勝仗相互適應打法,完了之後就能打下一個勝仗。」成森平說。

兩位創辦人不同思維方式也能夠互補。李霄凌擅長從科學和技術的底層邏輯進行正向思維;成森平擅長從商業轉化、企業運作的終點進行逆向思維。兩個人彼此配合,能形成閉環,去思考從技術到產品、再到商業運作的全部環節。

從商業角度,不僅要考慮技術的先進性,也需要考慮從技術到產品的路徑。
在2016、2017年的時候,三疊紀曾經鋪開了十幾個藥物劑型設計的系統性研究。後來他們發現,光是和投資人講解這些研究,就需要花好幾個小時。於是公司果斷做了取捨,只保留了幾個研究充分、相對簡單的設計,用於後續產品快速開發。

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旭富製藥為製劑的上游原料供應商,主要生產工廠位在桃園市蘆竹區。
圖/ Flickr CC by SoQ錫濛譙

作為一個在全球範圍內開拓賽道的公司,三疊紀自然會以全球視角來思考科技創新。如今,在藥物3D列印領域,公司已經建立起自己的專利護城河。全世界目前3D列印藥物專利總共有500多項,三疊紀擁有其中140項。這些專利分佈在開發方法範式、藥物劑型、列印裝置不同方面。

2020年,三疊紀的MED3D列印技術入選了CDER的新興技術小組的項目;公司也受美國藥典邀請,參與3D列印藥物標準制定。
進入新的階段,三疊紀已經啟動了開放戰略,開放技術資源,與全球藥企建立廣泛合作,實現3D列印藥物技術的商業化。定位為一家技術平台型公司,三疊紀主要有兩種商業模式:一種是自主研發的全球產品對外許可銷售權利,第二種是跟全球藥企和中國藥企一同開發藥物產品。

無論以什麼方式,公司都需要通過幾款重磅產品來向市場證明3D列印藥物的產品價值。預計2023年提交上市申請的T19藥物背後,除了技術、臨床療效、審批,商業價值也是考慮的因素之一。

比起其它領域的創業,製藥人更加需要耐心。一個製藥人從學術訓練、到產業經驗積累平均需要20年的時間。成森平看來,MED3D列印技術是「繼100多年前製劑壓片工藝發明後,最普適的固體製劑開發和生產技術。」

兩位創辦人希望讓三疊紀成為具有全球影響力的智慧製藥企業,推動製藥行業變革、走出原創新興技術的產業化和商業化之路。對成森平而言,她想用30年陪伴這個項目。

本文授權轉載自:極客公園

責任編輯:傅珮晴、侯品如

關鍵字: #3D列印
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突破傳統信用卡模式!國泰世華如何重塑刷卡體驗,養出百萬CUBE切換忠實粉?
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根據聯合徵信中心統計,國人平均每人持有約4張信用卡,雖反映出信用卡普及,卻也暴露市場飽和的現實。當回饋比例、聯名優惠成為銀行發卡標配,差異化日漸縮小,消費者對單一卡片的忠誠度也難逃下滑。

面對同質化競爭困境,國泰世華銀行四年前即推出CUBE信用卡,首創「數位自選」權益機制,讓使用者能依需求自由切換權益回饋,成功累積百萬卡友。然而,當使用者習慣隨手調整回饋後,國泰世華又該如何進一步突破,讓廣大「CUBE切換忠實粉」更黏?

數位平台成熟度,撐起「權益自選」創新機制

「以前一張信用卡就是固定型態的權益,或綁定單一聯名夥伴。而權益自選的設計,讓信用卡不再那麼制式、更加靈活!」

國泰世華銀行數位長陳冠學指出,CUBE 卡最大的突破,是將信用卡從「靜態工具」轉化為「動態平台」。搭配CUBE App卡友可依需求隨時切換:餐廳用餐或假日逛百貨公司選「樂饗購」、出國旅遊則切換至「趣旅行」享旅遊或交通優惠;一張卡橫跨多種生活場景,甚至能依個人偏好即時調整,客戶更能於商家請款後透過CUBE App查詢點數回饋明細,對精打細算的卡友格外具有吸引力。

然而,要實現如此彈性靈活上下架權益與優惠,背後的挑戰遠比表面複雜。陳冠學直言:「若沒有成熟的數位平台作為基礎,根本不可能實現。」傳統信用卡只需處理單卡簽帳與消費紀錄,但 CUBE 必須同時滿足龐大客群的多元需求,從數據分析到營運模式都得全面升級。唯有在技術架構上徹底重建,才能實現這種前所未有的產品邏輯。

因此,CUBE 信用卡並不只是單一產品的創新,也可以說是推動國泰世華數位平台進化的重要里程碑。

國泰世華銀行數位長陳冠學
國泰世華銀行數位長陳冠學指出,唯有成熟的數位平台,才能撐起CUBE信用卡「權益自選」的創新機制。
圖/ 數位時代

因為靈活,得以開啟平台化服務的想像

打開 CUBE App、彈性切換CUBE信用卡權益方案,甚至查看領取不同商家的回饋加碼優惠券,這種互動式體驗已成為百萬卡友的日常。但國泰世華並未止步於此,而是思考如何進一步延伸金融場景。

「許多權益的設計並不只是為了增加交易,而是基於人性化洞察,去滿足客戶更深層的需求。」陳冠學舉例,如CUBE信用卡「童樂匯」權益,針對親子族群推出涵蓋餐廳、嬰幼童品牌、五感體驗課程等六大通路的專屬權益,最高可享 10% 小樹點回饋,甚至指定私校學費也提供領券最高 3% 回饋。雖然少子化趨勢讓親子族群相對小眾,但陳冠學則有不同觀點:「服務客戶的下一代,也是長遠經營的投資。」

除了分眾經營,對於聯名卡的發行,陳冠學則認為:「過去,聯名卡是會員身份的象徵,但在數位時代,攜帶多張會員卡的需求已經弱化。我們透過不同合作模式,仍能達到同樣的客群經營效果。」

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當信用卡升級為集結服務的平台,國泰世華不僅打造互利共生的生態圈,對外創造多贏合作,對客戶也深化品牌連結,逐步鞏固難以取代的黏著度。

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CUBE信用卡結合App數位自選權益,讓用戶依需求即時調整回饋,展現靈活又直覺的數位金融體驗。
圖/ 國泰世華

從一張卡到點數生態圈,國泰世華打造CUBE尊榮會員感

「跳脫信用卡本位主義,不再侷限於刷卡回饋,而是從整體金融與生活情境出發,將服務轉化為跨情境串聯的完整旅程。」陳冠學強調,CUBE 品牌的使命,就是做到跨情境、跨服務、跨子公司的一站式體驗。

而國泰優惠 CUBE Rewards App 的出現即是里程碑。從原先 MyRewards 升級為 CUBE Rewards App,不只功能升級,也是品牌再造,把 CUBE 信用卡與國泰集團「小樹點」完整串連,將會員經營、點數生態圈與 CUBE 品牌價值一站打通。

「我們讓 CUBE 不只是信用卡,更像是俱樂部般的尊榮體驗。」憑藉國泰龐大的小樹點基礎與優質卡友群,CUBE 對合作品牌展現強大吸引力,得以不斷拓展餐飲、旅遊到藝文等場景,更突破點數僅能折抵帳單的模式,讓卡友能用點數兌換熱門演唱會、運動賽事門票,甚至搶先預訂話題熱門餐廳等限量體驗。

「我們希望讓客戶覺得:哇,你又找到我的需求了!」陳冠學說。把細微偏好化為具體體驗,正是 CUBE 平台能不斷創造驚喜的關鍵。四年來,CUBE 以「1+N」權益架構結合雙 App,已累積超過 600 萬卡,為國內發卡量最大的單一信用卡;累計2025 年前 7 月,簽帳金額達 4,889 億元,年增 11%,寫下亮眼成績。

但對國泰世華而言,數字只是過程,真正的目標應如陳冠學所言:「信用卡不該再有框架,CUBE 要做的,就是以洞察與創造,帶給客戶超乎想像的個人化體驗。」

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